新春佳节到来之际，生命科学学院传来好消息，由陆忠兵教授团队与美国密西西比医学中心陈英杰教授团队合作完成的研究成果“4E-BP Inhibition Ameliorates Heart Failure Through Translational Upregulation of SERCA2a and Modulation of Mitochondrial Redox Signaling in Cardiomyocytes”被国际知名期刊Redox Biology正式接收。该研究首次阐明了4E结合蛋白（4E-BPs）通过翻译水平调控SERCA2a表达，并介导线粒体氧化还原信号改善心力衰竭的分子机制，为心力衰竭的临床治疗提供了全新的潜在靶点。
心力衰竭是全球发病率和死亡率最高的心血管疾病之一，其病理机制复杂，临床治疗手段仍存在诸多局限。心肌细胞收缩与舒张功能障碍是心力衰竭进展的核心病理特征，而肌浆网钙ATP酶2a（SERCA2a）作为调控心肌细胞钙稳态的关键蛋白，其表达降低会直接损害心肌收缩舒张功能，是心力衰竭发生发展的重要推手。4E-BPs作为真核翻译起始的关键抑制因子，可通过阻止翻译起始复合物组装调控特定mRNA的翻译过程，但此前其在心肌SERCA2a表达调控及压力超负荷诱导心力衰竭中的作用尚不明确。
为破解这一科学问题，研究团队构建了4E-BP1/2双敲除小鼠模型，结合主动脉缩窄（TAC）诱导的心力衰竭动物模型，系统探究了4E-BPs在心力衰竭中的作用及机制。研究发现，4E-BP1/2双敲除可显著缓解TAC诱导的心力衰竭症状，使模型小鼠的死亡率降低三分之一，同时有效改善肺淤血、左心室功能障碍等关键病理指标，且不影响左心室肥厚进程。通过RNA测序和线粒体呼吸功能分析，团队进一步证实，4E-BP1/2缺失能显著减轻TAC诱导的心肌线粒体功能障碍和氧化应激损伤，维持线粒体结构完整性和氧化还原稳态。
机制研究层面，团队明确了4E-BP1/2缺失可通过增强SERCA2a mRNA与eIF4G的结合效率，显著提升心肌组织中SERCA2a的蛋白翻译水平，而SERCA2a的表达上调是4E-BPs抑制发挥心脏保护作用的核心环节——当在4E-BP1/2双敲除小鼠中特异性敲低Serca2a后，其对心力衰竭的保护效应被完全逆转。此外，研究还证实4E-BP1是调控该过程的关键分子：心肌特异性敲低4E-BP1可复刻双敲除小鼠的心脏保护表型，而4E-BP1过表达则会加重心力衰竭的病理改变。
值得关注的是，4E-BP1/2缺失还能通过调控PGC-1α、ERRα/γ等关键转录因子的表达，改善线粒体生物发生、动态平衡及自噬相关基因的表达模式，进而增强线粒体呼吸功能，减少活性氧（ROS）产生，打破钙稳态失衡与氧化应激相互加剧的恶性循环，形成心肌保护的协同效应。这一机制在H9c2心肌细胞体外模型中也得到了充分验证，表明该调控网络具有高度的保守性和普适性。
该研究由中国科学院大学生命科学学院毕业的高俊灵博士、蓝婷博士生，上海体育学院徐昕教授为共同第一作者，国科大生命学院陆忠兵教授和美国密西西比医学中心陈英杰教授为共同通讯作者。研究工作得到了麦吉尔大学、明尼苏达大学、北京大学等单位科研人员的通力协作，同时获得国家自然科学基金（82370275）、北京市自然科学基金（5262020）、中央高校基本科研业务费以及美国国立卫生研究院相关基金的联合资助。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172600087X
