近日，中国科学院大学生命学院吴成生团队在肿瘤微环境研究领域取得新进展，相关成果以综述论文形式发表在肿瘤学国际权威期刊 Cancer Letters （一区TOP，影响因子11.8）。论文题为 Stress-adapted cancer-associated fibroblasts as mediators of immunosuppression and therapy resistance（https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218706）。
近年来，肿瘤研究逐渐由关注肿瘤细胞自身的基因和表观遗传异常，转向解析肿瘤细胞与微环境之间复杂的动态互作。实体瘤内部长期存在低氧、氧化应激、营养匮乏、代谢压力及治疗诱导损伤等多种微环境胁迫，这些持续存在的应激因素不仅驱动肿瘤细胞发生适应性演化，也不断塑造肿瘤微环境，最终影响肿瘤发生发展、免疫逃逸及治疗耐受。因此，阐明肿瘤微环境如何响应并整合多种应激信号，已成为当前肿瘤研究的重要科学前沿。
癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境中数量最多、功能最活跃且具有高度可塑性的基质细胞，在细胞外基质重塑、免疫调控和肿瘤进展过程中发挥重要作用。近年来，随着单细胞测序、空间组学等技术的发展，人们已鉴定出肌成纤维样CAFs（myCAFs）、炎症型CAFs（iCAFs）和抗原呈递型CAFs（apCAFs）等多个功能亚群。然而，越来越多的研究表明，CAFs并非固定不变的细胞类型，而是在不同肿瘤阶段及复杂微环境压力作用下不断发生状态转换和功能重塑。如何建立统一的理论框架解释CAFs的异质性及功能可塑性，成为肿瘤微环境研究领域亟待解决的重要科学问题。
针对这一问题，吴成生团队系统总结了近年来微环境胁迫调控CAFs的最新研究进展，创新性提出了“应激适应性CAFs（Stress-adapted CAFs）”的理论框架。文章认为，CAFs不应被简单视为若干静态亚型，而应理解为肿瘤微环境中持续感知、整合并响应多种应激信号的动态调控枢纽，其状态转换是驱动肿瘤微环境重塑、免疫抑制和治疗耐受的重要机制。
论文系统梳理了CAFs在肿瘤发生、进展和转移过程中的动态演化规律。研究指出，在肿瘤发生早期，组织损伤和炎症信号促进炎症型及祖细胞样CAFs形成；随着肿瘤持续发展，低氧、TGF-β信号和机械应力等因素驱动CAFs促进细胞外基质沉积、组织纤维化及免疫排斥；在肿瘤转移阶段，转移相关CAFs进一步参与远端器官微环境重塑，为肿瘤细胞定植和生长提供支持（图1）。
图1：肿瘤进展过程中CAFs的阶段性演化
围绕肿瘤微环境中的多种应激因素，论文进一步总结了营养匮乏、低氧、氧化应激、代谢压力及治疗诱导损伤等因素如何重塑CAFs的转录调控网络、代谢特征和分泌谱（图2）。这些发生应激适应的CAFs能够通过促进免疫抑制、重塑细胞外基质、建立代谢互作网络以及增强促肿瘤信号传导，共同促进肿瘤进展并诱导放疗、化疗及免疫治疗耐受。
图2：微环境胁迫驱动CAFs重编程并改变肿瘤-基质互作
值得关注的是，论文进一步提出，不同类型的微环境应激并非彼此独立，而是共同构成相互促进、持续放大的应激网络。其中，低氧可稳定HIF信号并促进糖酵解和活性氧（ROS）产生；ROS进一步激活NF-κB、p38/MAPK和TGF-β等信号通路，维持CAFs持续活化及炎症分泌；与此同时，细胞外基质过度沉积和组织硬化压迫肿瘤血管，降低组织灌注，进一步加剧局部低氧和氧化应激，形成持续增强的正反馈环路。治疗诱导损伤、代谢重编程以及细胞衰老相关分泌表型（SASP）进一步放大这一网络，使CAFs成为连接应激感知、基质重塑、免疫抑制和治疗抵抗的重要调控节点（图3）。
图3：调控CAFs重编程的整合性应激网络
基于上述研究进展，论文进一步讨论了CAFs靶向治疗的发展方向。作者指出，既往广泛清除或非选择性抑制CAFs的策略临床获益有限，部分研究甚至观察到促进肿瘤进展等不良效应，其根本原因在于忽视了CAFs显著的异质性和动态可塑性。未来，针对CAFs的精准治疗应更加注重微环境情境依赖性，根据不同肿瘤类型、疾病阶段及微环境应激状态，选择性干预促进免疫抑制和治疗抵抗的应激适应程序，而非将所有CAFs作为统一治疗靶点。
该综述从“应激适应”这一新的研究视角，构建了连接微环境胁迫、CAFs状态转换、免疫抑制及治疗耐受的理论框架，为理解CAFs异质性的形成机制提供了新的思路，也为开发更加精准的肿瘤微环境靶向治疗策略及优化免疫治疗、化疗、放疗与基质靶向治疗联合应用提供了重要理论参考。
美国加州大学圣地亚哥分校Ma Wenxue教授、中国科学院大学吴成生副教授和中国医学科学院/北京医院郭润碛主任医师为本文共同通讯作者。中国科学院大学生命科学学院在读研究生胡雅莉、葛静瑶和辛美琦为本文共同第一作者；该研究得到国家自然科学基金、北京自然科学基金、中国科学院海外引进人才计划以及中国科学院大学科研启动基金的资助。
