近日，中国科学院大学生命科学学院教授丁永胜课题组报道了一项关于动脉粥样硬化发病机制的突破性研究，揭示了转录因子KLF6在血管内皮细胞应对异常血流剪切力中的核心保护作用。该研究利用定制的微流控装置模拟体内血流环境 (图1)，证实了无论是过高还是过低的剪切力都会通过抑制KLF6表达，引发内皮细胞发生“铁死亡”（Ferroptosis），从而揭示了动脉斑块好发于血管分叉处的生物力学分子机制。
KLF6是感知血流异常的“哨兵”。血管内皮细胞时刻承受着血液流动产生的剪切力。生理范围内的层流剪切力对血管具有保护作用，而动脉分叉、弯曲处常见的低剪切力或振荡剪切力则是动脉粥样硬化（AS）的高危因素。本研究通过构建体外微流控系统，对人血管内皮细胞施加高、低及生理剪切力刺激。令人意外的是，研究发现不仅低剪切力（LSS），过高剪切力（HSS）同样会导致内皮细胞损伤。这两种“异常”剪切力均显著降低了细胞内KLF6的表达水平，并导致了细胞死亡。通过使用铁死亡特异性抑制剂（Fer-1）进行干预，证实这种由异常剪切力诱导的铁死亡是可逆的 (图2)。
通过RNA测序及深入的分子生物学验证，研究团队解析了KLF6调控铁死亡的具体双通路调控铁死亡的分子机制 (图3)：一、BiP-PERK-SLC7A11通路：KLF6表达下调会抑制内质网应激调节蛋白（BiP, PERK）及胱氨酸转运体SLC7A11的表达，削弱细胞抗氧化能力。二、MVD-ID11-CoQ10通路：KLF6还通过调控甲羟戊酸途径（MVD）和二氢乳清酸脱氢酶（IDH11），影响辅酶Q10（CoQ10）的合成，进而调节脂质过氧化水平。研究显示，在低剪切力和高剪切力条件下，内质网应激信号通路均被抑制，而过表达KLF6能够恢复这些蛋白的表达，降低C11 BODIPY氧化水平，从而抑制铁死亡。
为了模拟更接近体内的病理环境，研究人员还构建了包含血管平滑肌细胞和单核细胞的共培养模型。结果表明，在低剪切力条件下，过表达KLF6不仅能减少内皮细胞的脂质过氧化，还能显著降低单核细胞的黏附以及脂质在血管壁的积聚 (图4)。该研究首次系统性地证明了KLF6是连接血流动力学异常与内皮细胞铁死亡的关键分子节点。这一成果不仅解释了为何血管分叉处（血流紊乱区）容易发生动脉粥样硬化，更为通过靶向KLF6或铁死亡通路来防治心脑血管疾病提供了全新的理论依据和潜在治疗靶点。
以上研究成果于2025年10月31日以Abnormal shear stress induces
ferroptosis in endothelial cells via KLF6 downregulation”为题，正式被eLife期刊收录。原文连接：https://doi.org/10.7554/eLife.109140.1.sa2
图1 微流控类血管实验装置
图2 异常剪切应力引起血管内皮细胞铁死亡
图3 异常剪切应力引起内皮细胞铁死亡的分子机制
图4 过表达KLF6显著抑制血管内皮细胞损伤
