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PM_2.5（空气动力学直径 ≤ 2.5 μm的大气颗粒物）是大气环境的主要污染物之一(1)，吸入后可沉降至呼吸道的支气管和肺泡(2)。PM_2.5通过代谢激活、氧化应激、炎性反应等毒性效应严重影响机体健康，尤其是呼吸系统，增加肺纤维化风险(3)。肺纤维化导致肺组织内胶原蛋白的大量沉积，支气管扩张，肺泡重塑及实质纤维化，气体交换受损等(4)。

研究表明，PM_2.5暴露引起DNA甲基化转录组的异常改变(5)。另外，RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为表观修饰形式之一，其参与多种疾病的发展进程，如急性粒细胞白血病（AML）、代谢性疾病和神经系统疾病(6)。5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是另一种常见的RNA修饰，其参与调控RNA加工、稳定性和翻译等(7)。目前，肺脏RNA的m⁵C甲基化修饰是否在PM_2.5暴露后发生改变并进一步参与肺纤维的发生尚不清楚。

中国科学院大学生命科学学院丁文军课题组和中国科学院北京基因组研究所杨运桂课题组于2020年3月在Genomics, Proteomics & Bioinformatics合作发表了一篇题为“Epitranscriptomic 5-methylcytosine profile in PM_2.5-induced mouse pulmonary fibrosis”的论文(8)，探讨了PM_2.5暴露对小鼠肺组织RNA m⁵C特征模式的影响及RNA m⁵C介导的转录组异常在肺纤维化的作用机制。

该研究以PM_2.5诱导的肺纤维化小鼠模型为研究对象，比较分析检测了PM_2.5和过滤空气（FA）暴露下肺脏RNA m⁵C甲基化组以及转录组的变化。作者首先对肺脏组织切片进行组织病理学检查，评估PM_2.5暴露对肺脏组织病变的影响。并进一步检测m⁵C甲基转移酶NSUN2的基因和蛋白表达水平。随后使用RNA-BisSeq和RNA-Seq高通量测序及生物信息比较分析了PM_2.5和FA组肺脏组织，阐明了PM_2.5暴露诱导肺纤维化的分子机制，并验证与肺纤维化相关基因。

结果表明，PM_2.5暴露引起纤维化肺组织mRNA m⁵C位点数目及甲基化水平异常变化。此外，从PM_2.5暴露后m⁵C介导的肺纤维化基因功能的调控图谱中筛选得到m⁵C增益的上调基因，包括Lcn2，Mmp9，Chi3l1，Adipoq，Atp5j2，Atp51，Atpif1，Ndufb6，Fgr，Slc11a1和Tyrobp，其与PM_2.5诱导的氧化应激、炎症反应和免疫系统高度相关（见下图），并参与小鼠肺纤维化的过程。

这项研究绘制了第一个PM_2.5诱导的肺纤维化中RNA m⁵C图谱，对于研发PM_2.5暴露相关性呼吸道疾病的潜在生物标志物具有重要的应用价值。

参考文献：

1.   F. Liu et al., Macrophages treated with particulate matter PM2.5 induce selective neurotoxicity through glutaminase-mediated glutamate generation. J. Neurochem. 134, 315-326 (2015).

2.   C. Darquenne, Aerosol deposition in the human lung in reduced gravity. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 27, 170-177 (2014).

3.   L. Sese et al., Role of atmospheric pollution on the natural history of idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 73, 145-150 (2018).

4.   F. J. Martinez et al., Idiopathic pulmonary fibrosis. Nature Reviews Disease Primers 3, 17074 (2017).

5.   H. Wei et al., Redox/methylation mediated abnormal DNA methylation as regulators of ambient fine particulate matter-induced neurodevelopment related impairment in human neuronal cells. Scientific Reports 6, 33402 (2016).

6.   X. Deng et al., RNA N(6)-methyladenosine modification in cancers: current status and perspectives. Cell Res 28, 507-517 (2018).

7.   L. Trixl, A. Lusser, The dynamic RNA modification 5-methylcytosine and its emerging role as an epitranscriptomic mark. Wiley Interdisciplinary Reviews-RNA 10, e1510 (2019).

8. X. Han et al., Epitranscriptomic 5-methylcytosine profile in PM_2.5-induced mouse pulmonary fibrosis. Genomics Proteomics & Bioinformatics. S1672-0229(20)30020-6 (2020).