众所周知，氧化应激在心血管疾病，糖尿病，脂肪肝和衰老发生发展过程中起着重要作用。二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)不仅是降解非对称二甲基精氨酸(ADMA)关键酶，还在维持氧化还原稳态中发挥重要作用，但作用机制尚不清楚。在2024年2月9日，新春佳节来临之际，生命学院陆忠兵课题组在国际知名期刊Redox Biology上在线发表了一篇题名“DDAH1 recruits peroxiredoxin 1 and sulfiredoxin 1 to preserve its activity and regulate intracellular redox homeostasis”的研究论文，揭示了DDAH1在应激条件下，对细胞氧化还原平衡的调控作用及分子机制。
在本研究中，研究者首先使用质谱和免疫共沉淀实验证明DDAH1 与过氧化还原酶1（PRDX1）和硫氧还蛋白1（SRXN1）存在相互作用，并且在氧化应激时该相互作用得以增强。在HepG2细胞中，过表达PRDX1或SRXN1可减轻H2O2诱导的DDAH1表达下调和ADMA积累，而敲除PRDX1或SRXN1则会加剧上述情况。同样，DDAH1也能维持H2O2 处理细胞中PRDX1和SRXN1的表达。此外，通过DDAH1活性位点突变实验证明，DDAH1的274位半胱氨酸位点在调节氧化应激和参与PRDX1互作中起着重要作用。最后，我们利用CCl4处理全身敲除Ddah1（Ddah1-/-）或肝脏特异性敲除Ddah1（Ddah1HKO）小鼠，发现DDAH1缺失会加重小鼠的肝功能障碍、肝氧化应激以及PRDX1和SRXN1的下调，而过表达DDAH1 则会缓解上述症状。肝脏特异性过表达PRDX1（AAV-Prdx1）显著缩小CCl4处理后野生型小鼠和Ddah1-/-小鼠之间的差异，改善了小鼠的肝功能，减轻肝脏氧化应激和DDAH1表达下调。研究结果表明，在应激条件下，DDAH1通过招募PRDX1和SRXN1维持自身表达和活性，进而调节细胞内的氧化还原平衡稳态。
生命学院博士后袁军涛、博士生于卓然和明尼苏达大学张萍为本论文的共同第一作者。骆开、徐颖和蓝婷同学也有一定的贡献。朝阳医院张敏医生、美国密西西比大学医学中心陈英杰教授和生命学院陆忠兵教授是该论文的共同通讯作者。论文得到了国家自然科学基金（82370275, 82070250 和 32200631）、北京医院管理局临床医学发展专项资金（ZLRK202308）、北京市自然基金（5222029）、中国博士后基金（2022T150640）和中国科学院大学青年教师提升项目的支持。
文章链接 https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103080
DDAH1招募PRDX1和SRXN1调节细胞氧化还原稳态的作用机制
