骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，尽管综合治疗（手术联合化疗）已使局部患者的5年生存率提升至约60%，但转移性或复发性患者的生存率仍低于20%，且目前缺乏有效的靶向治疗药物。因此，阐明驱动骨肉瘤进展的分子机制，对于开发新的治疗策略至关重要。
2026年2月，中国人民解放军总医院第四医学中心许猛团队、重庆大学许成雄团队与中国科学院大学吴成生团队合作，在国际知名期刊Advanced Science期刊上在线发表了题为HSP90AB1-Mediated Ubiquitin-Proteasome Degradation of ITGBL1 Promotes Osteosarcoma Progression by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Autophagy的研究论文。该研究首次揭示了一种全新的促癌轴（HSP90AB1/ITGBL1/内质网应激/自噬），并筛选出能够阻断该信号轴、有效抑制骨肉瘤进展的小分子候选药物伊维菌素。
该研究首先通过临床样本和公共数据库分析发现，整合素β样蛋白1（ITGBL1）在骨肉瘤组织和细胞系中显著低表达，且其低表达与患者的不良预后密切相关。进一步的细胞及动物实验证实，ITGBL1的敲低会促进骨肉瘤细胞的增殖、转移、干细胞特性并抑制细胞凋亡；而过表达ITGBL1则能有效抑制肿瘤进展。这表明ITGBL1在骨肉瘤中扮演着抑癌基因的角色。
为了揭示ITGBL1发挥抑癌作用的机制，研究者通过转录组测序分析发现，ITGBL1过表达与内质网应激通路显著相关。后续实验证实，ITGBL1可通过上调活性氧（ROS）水平激活内质网应激，进而诱导线粒体自噬，最终抑制骨肉瘤的发展。当使用药物抑制内质网应激或自噬时，ITGBL1的抗肿瘤效应被显著削弱。那么，ITGBL1在骨肉瘤中为何会低表达？通过免疫共沉淀与质谱分析，团队发现热休克蛋白90α家族B类成员1（HSP90AB1）与ITGBL1存在直接相互作用。机制研究表明，HSP90AB1作为分子伴侣，能够促进ITGBL1蛋白发生K63连接的多聚泛素化修饰，进而通过蛋白酶体途径导致ITGBL1被降解。临床数据分析显示，HSP90AB1在骨肉瘤中异常高表达，且其表达水平与ITGBL1呈显著负相关。功能回复实验证明，HSP90AB1通过降解ITGBL1，进而逆转后者对骨肉瘤的抑制作用。
基于“阻断HSP90AB1与ITGBL1相互作用可能恢复ITGBL1功能”的思路，研究团队通过虚拟筛选，从FDA已批准的化合物库中找到了能够结合在二者相互作用界面的小分子药物——伊维菌素。体外实验表明，伊维菌素处理能有效阻断HSP90AB1与ITGBL1的结合，提升ITGBL1蛋白水平，并激活下游的内质网应激-自噬通路，从而抑制骨肉瘤细胞的恶性表现。更重要的是，在骨肉瘤原位移植瘤和肺转移瘤小鼠模型中，伊维菌素治疗能显著抑制肿瘤生长和转移，效果突出。
图1 HSP90AB1/ITGBL1调控轴促进骨肉瘤进展的机制示意图
综上所述，该研究首次系统阐明了HSP90AB1通过泛素化降解ITGBL1，进而抑制内质网应激-自噬通路，最终驱动骨肉瘤进展的全新分子机制（图1）。同时，研究将老药伊维菌素“新用”，确定为该通路的高潜力抑制剂，为骨肉瘤，尤其是HSP90AB1高表达的骨肉瘤患者，提供了新的治疗策略和候选药物。
中国人民解放军总医院第四医学中心博士研究生王振，郭子轩，硕士研究生曹城玮，王梓颖为本文共同第一作者。中国科学院大学生命学院何鑫博士生为该研究做出重要贡献。中国人民解放军总医院第四医学中心许猛教授、重庆大学许成雄教授和中国科学院大学吴成生副教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、国防科技卓越青年科学基金及重庆市自然科学基金等项目的支持。
