近年来，肿瘤研究正逐步从关注“肿瘤细胞本身”转向解析“肿瘤细胞与微环境的互作”。实体瘤并非仅由肿瘤细胞构成的静态结构，而是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及细胞外基质等共同组成的动态生态系统。在这一复杂体系中，低氧、营养匮乏、酸中毒、机械压迫、免疫压力以及治疗诱导损伤等多重胁迫持续塑造肿瘤细胞的进化轨迹，并深刻影响肿瘤的发生发展、转移复发及治疗反应（图1）。因此，阐明肿瘤细胞如何感知并适应微环境胁迫，已成为肿瘤生物学与转化医学领域的重要前沿问题。
图1：胁迫响应性膜蛋白作为肿瘤适应与恶性进展的关键执行节点
近日，中国科学院大学生命科学学院吴成生团队在国际肿瘤学领域著名期刊Oncogene发表综述文章Stress-responsive membrane proteins as execution nodes of tumor cell adaptation to microenvironmental stress （原文链接：https://rdcu.be/fbXdZ）。该研究系统总结了肿瘤细胞在低氧、营养缺乏、酸中毒、机械应力、免疫压力以及放化疗诱导损伤等多重微环境胁迫条件下，如何通过胁迫响应性膜蛋白实现生存适应、免疫逃逸和治疗耐受，并提出：胁迫响应性膜蛋白是肿瘤细胞适应微环境压力的关键执行节点，在多种应激信号向功能输出转化过程中发挥核心作用。
图2：肿瘤微环境应激驱动的转录因子网络重塑与膜蛋白重编程
该研究针对实体肿瘤中普遍存在的低氧、营养缺乏、酸化、机械应力、免疫压力以及放化疗诱导的损伤等多重微环境胁迫因素，系统梳理了肿瘤细胞如何通过胁迫响应性膜蛋白将细胞内应激信号转化为可执行的适应性表型（图2）。此外，研究还指出，肿瘤细胞中的转录因子能够协调不同应激信号，增强膜蛋白表达与功能，使肿瘤在复杂微环境中实现存活、代谢适应和免疫逃逸（图3）。最后文章系统分析了将胁迫响应膜蛋白作为肿瘤治疗靶点的困局和前景。
图3：应激响应性膜蛋白信号调控肿瘤存活、代谢适应与免疫逃逸
这项工作不仅加深了对肿瘤微环境胁迫适应机制的理解，也为未来开发靶向胁迫响应膜蛋白的精准治疗策略提供理论依据。研究提示，通过阻断关键膜蛋白或其上游调控网络，有望增强放化疗或免疫疗法的疗效，从而克服肿瘤耐药性。
中国科学院大学生命科学学院吴成生副教授、中国人民解放军总医院许猛教授和上海交通大学曹旭副教授为本文通讯作者，中国科学院大学生命科学学院何鑫博士研究生和黄焘颖硕士研究生为第一作者。该研究得到了中国国家自然科学基金、中国科学院海外引进人才计划以及中国科学院大学科研启动基金的资助。
